邓芝字伯苗，义阳新野人，汉司徒禹之后也。汉末入蜀，未见知待。时益州从事张裕善相，芝往从之，裕谓芝曰：“君年过七十，位至大将军，封侯。”芝闻巴西太守庞羲好士，往依焉。先主定益州，芝为郫邸阁督。先主出至郫，与语，大奇之，擢为郫令，迁广汉太守。所在清严有治绩，入为尚书。

先主薨於永安。先是，吴王孙权请和，先主累遣宋玮、费祎等与相报答。丞相诸葛亮深虑权闻先主殂陨，恐有异计，未知所如。芝见亮曰：“今主上幼弱，初在位，宜遣大使重申吴好。”亮答之曰：“吾思之久矣，未得其人耳，今日始得之。”芝问其人为谁？亮曰：“即使君也。”乃遣芝脩好於权。权果狐疑，不时见芝，芝乃自表请见权曰：“臣今来亦欲为吴，非但为蜀也。“权乃见之，语芝曰：“孤诚愿与蜀和亲，然恐蜀主幼弱，国小势偪，为魏所乘，不自保全，以此犹豫耳。”芝对曰：“吴、蜀二国四州之地，大王命世之英，诸葛亮亦一时之杰也。蜀有重险之固，吴有三江之阻，合此二长，共为唇齿，进可并兼天下，退可鼎足而立，此理之自然也。大王今若委质於魏，魏必上望大王之入朝，下求太子之内侍，若不从命，则奉辞伐叛，蜀必顺流见可而进，如此，江南之地非复大王之有也。”权默然良久曰：“君言是也。”遂自绝魏，与蜀连和，遣张温报聘於蜀。蜀复令芝重往，权谓芝曰：“若天下太平，二主分治，不亦乐乎！”芝对曰：“夫天无二日，土无二王，如并魏之后，大王未深识天命者也，君各茂其德，臣各尽其忠，将提枹鼓，则战争方始耳。“权大笑曰：“君之诚款，乃当尔邪！”权与亮书曰：“丁厷掞张，阴化不尽；和合二国，唯有邓芝。”及亮北住汉中，以芝为中监军、扬武将军。亮卒，迁前军师前将军，领衮州刺史，封阳武