西域在汉武帝时期开始与汉朝相通，原本有三十六个国家，后来逐渐分裂为五十多个，都位于匈奴以西、乌孙以南。西域南北有大山，中央有河流，东西长六千多里，南北宽一千多里。东边与汉朝接壤，以玉门、阳关为屏障；西边以葱岭为界限。西域的南山，向东延伸至金城，与汉朝的南山相连。西域的河流有两个源头：一个源自葱岭，一个源自于阗。于阗位于南山脚下，河流向北流淌，与葱岭的河流汇合，向东注入蒲昌海。蒲昌海又名盐泽，距离玉门、阳关三百多里，方圆三百里。湖水静止不动，冬夏水量不增不减，人们都认为湖水潜行于地下，向南从积石山中流出，成为中原的黄河。

从玉门、阳关前往西域有两条道路：从鄯善沿着南山北侧，顺河流向西到达莎车，称为南道；南道向西越过葱岭可通往大月氏、安息。从车师前王廷沿着北山，顺河流向西到达疏勒，称为北道；北道向西越过葱岭可通往大宛、康居、奄蔡。

西域各国大多是定居的农耕民族，有城郭、田地和牲畜，习俗与匈奴、乌孙不同，因此都被匈奴役使隶属。匈奴西边的日逐王设置僮仆都尉，负责统领西域，常居住在焉耆、危须、尉黎之间，向各国征收赋税，获取财富供给自己。

自周朝衰落以来，戎狄族人交错居住在泾水、渭水以北。到秦始皇驱逐戎狄，修筑长城，划定中原的边界，但西边不过临洮。

汉朝建立到汉武帝时期，致力于征伐四夷，扩大威势和恩德，张骞率先开辟了通往西域的道路。后来骠骑将军打败匈奴右地，降服浑邪王、休屠王，使匈奴右地空虚，开始修筑令居以西的边塞，最初设置酒泉郡，后来逐渐迁徙百姓充实该地区，分设武威、张掖、敦煌三郡，合称河西四郡，占据玉门、阳关两关。自从贰师将军讨伐大宛之后，西域各国震惊恐惧，大多派遣使者前来进贡。汉朝出使西域的使者也更加称职。于是从敦煌向西到盐泽，沿途常常修筑亭燧，轮台、渠犁都有几百名屯田士兵，设置使者校尉统领保护，为出使外国的人提供物资补给。

到汉宣帝时期，派遣卫司马负责保护鄯善以西的几个国家。攻破姑师后，没有将其全部消灭，将其分为车师前后王及山北六国。当时汉朝只保护南道，未能完全兼并北道。但匈奴已经感到不安。后来日逐王背叛单于，率领部众前来投降，保护鄯善以西的使者郑吉前往迎接。日逐王到达汉朝后，被封为归德侯，郑吉被封为安远侯。这一年是神爵二年。汉朝于是派郑吉同时保护北道，因此号称都护。都护的设置，从郑吉开始。匈奴的僮仆都尉从此撤销，匈奴日益衰弱，不能再靠近西域。于是汉朝迁移屯田地点，在北胥鞬屯田，开拓莎车的土地，屯田校尉开始隶属于都护。都护督察乌孙、康居等外国，若有动静变化及时上报。可以安抚的就安抚，需要攻打就攻打。都护府设